In 1347 werd Herman van Twickelo de eigenaar van de kern van het huidige landgoed. Dit werd na verloop van tijd 'Twickel' genoemd. Van het oorspronkelijke middeleeuwse huis Twickel is niets meer over. Het voorfront en de linkerhoektoren in Renaissancestijl zijn de oudste gedeelten van het huidige kasteel.
In de ingangspartij staat het jaartal 1551, aangebracht onder de gevelsteen met de wapens van de opdrachtgevers, Agnes van Twickelo en Goossen van Raesfelt. Waarschijnlijk zijn zijzelf afgebeeld als Adam en Eva in het paradijs. In 2009 is de gevelsteen vervangen.
In de 17e eeuw volgden de zuidvleugel en een vergroting van het hoofdgebouw. In 1847 werd de noordtoren rechts van de voorgevel gebouwd naar een ontwerp van de Engelse architect Hesketh. Rond 1900 is het kasteel intern grootscheeps verbouwd naar tekeningen van de Engelse architect Weatherley.
De beide 'bouwhuizen' aan het voorplein stammen uit de 18e eeuw: links de paardenstallen en het koetshuis en rechts de garage, thans het Huisarchief en de voormalige wasserij later verbouwd tot beheerderswoning.
Tussen 1347 en 1953 is Twickel steeds vererfd van vader op zoon en soms van vader op dochter. Zo kwam het in bezit van achtereenvolgens de families Twickelo, Van Raesfelt, Van Wassenaer Obdam en Van Heeckeren van Wassenaer. De laatste eigenaresse M.A.M.A. Baronesse van Heeckeren van Wassenaer, gravin van Aldenburg Bentinck had geen kinderen en besloot daarom Twickel in een door haar opgerichte stichting onder te brengen. Sinds 1953 is de Stichting Twickel de eigenaar van kasteel en landgoed. Het kasteel wordt bewoond door de familie zu Castell-Rüdenhausen, die verwant is aan de laatste eigenaresse.
De Stichting Twickel heeft de taak het kasteel als een particulier huis in stand te houden. Het is dus niet dagelijks geopend voor het publiek. Een aantal weken per jaar worden er op aanvraag wel rondleidingen georganiseerd. Aan deze rondleidingen is ook een bezoek aan de tuinen en de theeschenkerij gekoppeld.